临床自身 DNA 以 cGAS 依赖性方式延续 IPF 肺成纤维细胞衰老。
复制标题
- 影响指数:4.95
-
期刊:Clinical science (London, England : 1979)
- 发表时间:2020-03-27
- DOI:10.1042/CS20191160
复制DOI
: 衰老和线粒体应激是相互加强的年龄相关过程,促进了特发性肺纤维化 (IPF)的发生; IPF为一种主要在老年人中表现的致命疾病。虽然越来越多的证据表明,GMP-AMP 合成酶 (cGAS) 通过结合释放到胞质溶胶中的受损 DNA 在维持衰老中至关重要,但其在 IPF 中的作用尚不清楚。本研究探讨 cGAS 和自身 DNA 对 IPF 患者 (IPF-LFs) 和健康对照 (Ctrl-LFs) 肺成纤维细胞衰老的贡献。IPF 患者肺组织成纤维细胞相关纤维化区域可见 cGAS 免疫反应性。通过沉默 RNA (siRNA) 对 cGAS 的药理学抑制或其敲除减少了培养 7 天内 IPF-LF 衰老的升级,通过 p21 表达降低来测量,组蛋白 2AXγ 磷酸化和/或 IL-6 产生 (P<0.05,n = 5-8)。靶向 cGAS 也可减弱依托泊苷诱导的 Ctrl-LFs 衰老 (P<0.05,n = 5-8)。QPCR 检测 IPF-LFs 或衰老诱导的 Ctrl-LFs 的胞质溶胶和培养基中线粒体 DNA (mDNA) 水平高于基线时的 Ctrl-LFs (P<0.05, n = 5-7)。添加 DNAse I (100 U/mL) 可加速 IPF-LF 衰老 (P<0.05,n = 5),而异位 mDNA 或内源性 mDNA 释放的诱导以 cGAS 依赖性方式增强了 Ctrl-LF 衰老 (P<0.05,n = 5)。总之,我们提供的证据表明 cGAS 加强了涉及受损自身 DNA 的肺成纤维细胞衰老。靶向 cGAS 抑制衰老样反应可能在 IPF 治疗中具有潜在的重要治疗意义。