临床TRIM33 通过损害 tgf-β 1 信号通路预防肺纤维化。
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- 影响指数:4.82
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期刊:The European respiratory journal
- 发表时间:2020-03-17
- DOI:10.1183/13993003.01346-2019
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基本原理: 特发性肺纤维化 (IPF) 是一种以肺肌成纤维细胞增殖和异常细胞外基质 (ECM) 积聚为特征的破坏性疾病。转化生长因子 (TGF)-β 1 启动涉及 SMADs 通路和小热休克蛋白 α b-晶体蛋白 (HSPB5) 的关键促纤维化信号。据报道,含三方基序的 33 (TRIM33) 负性调节 TGF-β/SMADs 信号,但其在纤维化发生中的作用仍不清楚。
目的: 探讨 TRIM33 在特发性肺纤维化 (IPF) 中的作用。
方法: 在 IPF 患者和啮齿类动物纤维化模型的肺中评估 TRIM33 的表达。从 Trim33-floxed 小鼠分离骨髓来源的巨噬细胞 (BMDM) 、原代肺成纤维细胞和 3d 肺组织切片,用 tgf-β 1 或博莱霉素 (BLM) 培养。然后通过腺病毒-Cre 重组酶 (AdCre) 抑制 Trim33 表达。在造血特异性 Trim33 基因敲除 (KO) 小鼠和气管内接受 AdCre 和 BLM 的 Trim33-floxed 小鼠中评估肺纤维化。
结果: TRIM33 在 IPF 患者和啮齿类动物纤维化肺的肺泡巨噬细胞和成纤维细胞中过表达。BMDM 中的 Trim33 抑制增加了 BLM 处理后的 tgf-β 1 分泌。造血特异性 Trim33-KO 小鼠对 BLM 诱导的纤维化敏感。在原代肺成纤维细胞和 3d-肺组织切片中,Trim33-deficiency 增加 tgf β 1 下游基因表达。在小鼠中,AdCre-Trim33 抑制使 BLM 诱导的纤维化恶化。在体外,HSPB5 能够直接与 TRIM33 结合,从而降低其蛋白水平与 TRIM33/SMAD4 的相互作用。
结论: 我们的结果证明了 TRIM33 作为肺纤维化的负调控因子的关键作用。由于 TRIM33 直接与 HSPB5 相关,HSPB5 会损害其活性,因此 TRIM33/HSPB5 相互作用的抑制剂可能在 IPF 的治疗中是有意义的。