临床甲型H1N1 流感病毒破坏细胞蛋白沉积引起 α-突触核蛋白聚集。
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- 影响指数:8.58
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期刊:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
- 发表时间:2020-03-24
- DOI:10.1073/pnas.1906466117
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: 神经退行性疾病的特征是与神经毒性相关的特异性错误折叠或错误组装的蛋白质。在大多数散发性病例中,蛋白聚集首先产生的确切机制仍不清楚。很可能,第一临界质量的错误折叠蛋白开始朊病毒样扩增的恶性循环。我们假设,病毒已经进化成劫持宿主细胞机器来催化它们的复制,导致细胞蛋白沉积的深度紊乱,导致如此临界质量的蛋白聚集体。在这里,我们研究了流感病毒 (H1N1) 株对体外Lund人中脑多巴胺能细胞中神经退行性疾病相关蛋白的蛋白停滞和Rag敲除小鼠体内感染的影响。我们证明,急性H1N1 感染导致 α-突触核蛋白和分裂中分裂 1 (DISC1) 聚集体的形成,而不是tau或TDP-43 聚集体的形成,表明对蛋白淤滞的选择性作用。磷酸奥司他韦是一种抗流感药物,可防止H1N1-induced α-突触核蛋白聚集。作为一种细胞病理生物学机制,我们确定了H1N1-induced阻断自噬体形成和抑制自噬通量。此外,在Rag基因敲除小鼠中,鼻内滴注H1N1 后,α-突触核蛋白聚集体出现在与嗅球连接的感染细胞群体中。我们提出,H1N1 病毒在神经元细胞中的复制可以诱导聚集的 α-突触核蛋白或DISC1 的种子,这可能能够引发进一步的有害下游事件,因此应该被认为是发病机制中的一个风险因素。共核蛋白病或精神障碍的一个子集。更一般地,由病毒诱导的异常蛋白停滞可能是引发蛋白错误折叠的不被重视的因素。