Napabucasin

释    义   n. 靶向药BBI-608

例    句   We mapped the binding site and characterized the binding mode of a clinical candidate napabucasin/BBI-608 at STAT3, which resembles the effect of a D570K mutation. 我们绘制了一个临床候选药物napabucasin/BBI-608在STAT3的结合位点，并对其结合模式进行了表征，其效果类似于D570K突变。

概述

Napabucasin（BBI-608）是一种口服具有活性的Stat3和癌细胞多能性抑制剂，通过靶向STAT3来抑制癌症干性通路，在2016年6月被FDA批准用于治疗胃食管交界处（GEJ）癌症。体外研究发现，Napabucasin下调Stat3驱动的干细胞基因表达和癌症干细胞性能，并有效抑制高度多功能性癌细胞的自我更新，IC50范围为0.291-1.19 uM，而对正常干细胞没有抑制作用。

该药是由美国波士顿生物医学公司（Boston Biomedical）研发，该公司是生物靶向药物治疗癌症领域的行业领导者。2016年11月，该公司宣布其主导研究的药物napabucasin已经获得美国食品和药物管理局（FDA）批准治疗胰腺癌。胰腺癌的5年生存率仅为7％，之前几乎没有可行的治疗。Napabucasin的获批为那些难以治疗的癌症患者带来新的治疗途径。

作用机制

STAT3通路的活性与癌症干细胞的自我更新及存活密切相关，包括各种胃肠道恶性肿瘤，如胰腺癌、结直肠癌和胃癌/GEJ腺癌。前期研究发现，抑制STAT3活性可以增加胰腺导管腺癌对吉西他滨的敏感性，STAT3下游的癌基因β-caⅡtenin的表达又与胰腺癌细胞对化疗的耐药相关。Napabucasin就是通过抑制STAT3通路发挥靶向癌症干细胞的作用，为治疗胰腺导管腺癌和逆转化疗耐药提供了全新的策略。

安全性

在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中，BBI-608与紫杉醇、卡培他滨、帕尼单抗或西妥昔单抗联合使用（分别为BBI608-201和BBI608-224），都表现出良好的安全性，并且与任何一种制剂单药使用的不良事件相似。推荐剂量为480 mg，口服，一天两次。

主要的不良事件，通常为一级腹泻、腹痛、恶心及疲劳。而且，BBI-608在单药使用一半的剂量下，与多种主要化疗方案联合使用，包括两周一次FOLFIRI±贝伐珠单抗、FOLFOX±贝伐珠单抗、CAPOX及瑞格菲尼（BBI608-246），均表现出与单药相似的不良事件，未出现新的或叠加的不良事件。

有效性

在BBI-608单药治疗的Ⅰ期剂量爬坡试验中，剂量从每天20 mg至2000 mg共为14个剂量组（41例患者）。研究中所有患者都处于末线治疗，并且大部分患者之前接受过超过3种的治疗方案。肿瘤类型包括胰腺癌、结直肠癌、胃腺癌/GEJ腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、头颈部癌和黑色素瘤。肿瘤疗效评估显示，按照 RECIST1.1 标准，在可评估患者中，65%出现疾病稳定（SD）或者肿瘤消退迹象。在随后开展的针对胰腺癌的Ⅰb/Ⅱ期临床试验中，59例接受BBI-608联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨治疗，其中47名（79.7%）为初治患者，12名（20.3%）有既往辅助治疗史。在全部59名患者中，46名患者的疾病得到了控制，疾病控制率（DCR）为78.0%，其中2名患者出现完全缓解（CR，3.4%），26名出现了部分缓解（PR，44.1%），mPFS和mOS分别为7.06和9.59个月。

肠癌临床数据举例

Napabucasin是第一种干细胞抑制剂，靶向STAT3（STAT3是结直肠癌不良预后因子），一项Ⅲ期双盲临床研究旨在探讨Napabucasin在晚期结直肠癌中的疗效。该研究加拿大、澳大利亚和新西兰及日本68家中心入组患者，患者为ECOG PS评分0~1的所有标准治疗都失败的晚期结直肠癌患者，1:1比例随机分入Napabucasin组(480 mg/12h)和安慰剂组，同时接受最佳支持治疗，主要研究终点为意向治疗人群总生存。

该研究在 ClinicalTrials.gov注册，NCT01830621。研究自2013年4月开始入组，到2014年5月终止，282例患者随机入组，Napabucasin组和安慰剂组分别138例和144例。两组总生存无显著差异(4.4个月 vs. 4.8个月，HR=1.13, 95%CI 0.88~1.46，P=0.34)。Napabucasin组治疗相关腹泻(79%)、恶心(51%)和食欲减退(38%)发生率高于安慰剂组。最常见的严重治疗相关不良反应为腹痛(4%)、腹泻(15%)、疲劳(10%)和脱水(4%)。251例患者有pSTAT3表达情况，其中55例pSTAT3阳性。预设pSTAT3阳性亚组分析显示，Napabucasin组总生存优于安慰剂组(5.1个月 vs. 3.0个月，HR=0.41, 95%CI 0.23~0.73，P=0.0025)。