肿瘤
词汇介绍
拓展阅读
解析
Napabucasin
释 义 n. 靶向药BBI-608
例 句 We mapped the binding site and characterized the binding mode of a clinical candidate napabucasin/BBI-608 at STAT3, which resembles the effect of a D570K mutation. 我们绘制了一个临床候选药物napabucasin/BBI-608在STAT3的结合位点,并对其结合模式进行了表征,其效果类似于D570K突变。
概述
概述
Napabucasin(BBI-608)是一种口服具有活性的Stat3和癌细胞多能性抑制剂,通过靶向STAT3来抑制癌症干性通路,在2016年6月被FDA批准用于治疗胃食管交界处(GEJ)癌症。体外研究发现,Napabucasin下调Stat3驱动的干细胞基因表达和癌症干细胞性能,并有效抑制高度多功能性癌细胞的自我更新,IC50范围为0.291-1.19 uM,而对正常干细胞没有抑制作用。
该药是由美国波士顿生物医学公司(Boston Biomedical)研发,该公司是生物靶向药物治疗癌症领域的行业领导者。2016年11月,该公司宣布其主导研究的药物napabucasin已经获得美国食品和药物管理局(FDA)批准治疗胰腺癌。胰腺癌的5年生存率仅为7%,之前几乎没有可行的治疗。Napabucasin的获批为那些难以治疗的癌症患者带来新的治疗途径。
作用机制
STAT3通路的活性与癌症干细胞的自我更新及存活密切相关,包括各种胃肠道恶性肿瘤,如胰腺癌、结直肠癌和胃癌/GEJ腺癌。前期研究发现,抑制STAT3活性可以增加胰腺导管腺癌对吉西他滨的敏感性,STAT3下游的癌基因β-caⅡtenin的表达又与胰腺癌细胞对化疗的耐药相关。Napabucasin就是通过抑制STAT3通路发挥靶向癌症干细胞的作用,为治疗胰腺导管腺癌和逆转化疗耐药提供了全新的策略。
安全性
在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中,BBI-608与紫杉醇、卡培他滨、帕尼单抗或西妥昔单抗联合使用(分别为BBI608-201和BBI608-224),都表现出良好的安全性,并且与任何一种制剂单药使用的不良事件相似。推荐剂量为480 mg,口服,一天两次。
主要的不良事件,通常为一级腹泻、腹痛、恶心及疲劳。而且,BBI-608在单药使用一半的剂量下,与多种主要化疗方案联合使用,包括两周一次FOLFIRI±贝伐珠单抗、FOLFOX±贝伐珠单抗、CAPOX及瑞格菲尼(BBI608-246),均表现出与单药相似的不良事件,未出现新的或叠加的不良事件。
有效性
在BBI-608单药治疗的Ⅰ期剂量爬坡试验中,剂量从每天20 mg至2000 mg共为14个剂量组(41例患者)。研究中所有患者都处于末线治疗,并且大部分患者之前接受过超过3种的治疗方案。肿瘤类型包括胰腺癌、结直肠癌、胃腺癌/GEJ腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、头颈部癌和黑色素瘤。肿瘤疗效评估显示,按照 RECIST1.1 标准,在可评估患者中,65%出现疾病稳定(SD)或者肿瘤消退迹象。在随后开展的针对胰腺癌的Ⅰb/Ⅱ期临床试验中,59例接受BBI-608联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨治疗,其中47名(79.7%)为初治患者,12名(20.3%)有既往辅助治疗史。在全部59名患者中,46名患者的疾病得到了控制,疾病控制率(DCR)为78.0%,其中2名患者出现完全缓解(CR,3.4%),26名出现了部分缓解(PR,44.1%),mPFS和mOS分别为7.06和9.59个月。
肠癌临床数据举例
Napabucasin是第一种干细胞抑制剂,靶向STAT3(STAT3是结直肠癌不良预后因子),一项Ⅲ期双盲临床研究旨在探讨Napabucasin在晚期结直肠癌中的疗效。该研究加拿大、澳大利亚和新西兰及日本68家中心入组患者,患者为ECOG PS评分0~1的所有标准治疗都失败的晚期结直肠癌患者,1:1比例随机分入Napabucasin组(480 mg/12h)和安慰剂组,同时接受最佳支持治疗,主要研究终点为意向治疗人群总生存。
该研究在 ClinicalTrials.gov注册,NCT01830621。研究自2013年4月开始入组,到2014年5月终止,282例患者随机入组,Napabucasin组和安慰剂组分别138例和144例。两组总生存无显著差异(4.4个月 vs. 4.8个月,HR=1.13, 95%CI 0.88~1.46,P=0.34)。Napabucasin组治疗相关腹泻(79%)、恶心(51%)和食欲减退(38%)发生率高于安慰剂组。最常见的严重治疗相关不良反应为腹痛(4%)、腹泻(15%)、疲劳(10%)和脱水(4%)。251例患者有pSTAT3表达情况,其中55例pSTAT3阳性。预设pSTAT3阳性亚组分析显示,Napabucasin组总生存优于安慰剂组(5.1个月 vs. 3.0个月,HR=0.41, 95%CI 0.23~0.73,P=0.0025)。
Bioactivation of Napabucasin Triggers Reactive Oxygen Species–Mediated Cancer Cell Death复制标题
Napabucasin的生物活化触发活性氧介导的癌细胞死亡
发表时间:2019-12-01
影响指数:8.9
作者: Fieke E.M. Froeling
期刊:Clin. Cancer Res.
PURPOSE: Napabucasin (2-acetylfuro-1,4-naphthoquinone or BBI-608) is a small molecule currently being clinically evaluated in various cancer types. It has mostly been recognized for its ability to inhibit STAT3 signaling. However, based on its chemical structure, we hypothesized that napabucasin is a substrate for intracellular oxidoreductases and therefore may exert its anticancer effect through redox cycling, resulting in reactive oxygen species (ROS) production and cell death.
译文