Masitinib 

释    义   n. 马赛替尼

例    句   In this article, the authors review the development of masitinib, a novel tyrosine kinase inhibitor of numerous targets, including c-Kit, PDGFR and FGFR. 在这篇文章中，作者综述了马赛替尼的研发过程，这是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，具有多种靶点，包括c-Kit、PDGFR和FGFR。

概述

马赛替尼是一种新型口服给药的酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制一定数量的激酶，靶向免疫的肥大细胞和巨噬细胞。其不仅可以阻断C-kit、FDGRR、Lyn、FGFR3酪氨酸激酶的活性，亦可以通过抑制FAK磷酸化活性而阻断FAK细胞通路。该药也可以称甲磺酸马赛替尼，是AB科学研发的，一种治疗多发性骨髓瘤，胃肠道间质瘤和前列腺癌的血小板衍生生长因子α/β受体酪氨酸Chemicalbook激酶抑制剂。其分别在2009年和2015年获得FDA治疗胰腺癌和ALS孤儿药资格。2016年8月8日获得EMA孤儿药资格。

马赛替尼是基于其独特的作用机制，被开发为适用于肿瘤、炎性疾病和某些中枢神经系统疾病的药物。在肿瘤学中由于其免疫疗法效果，马赛替尼可能影响肿瘤患者的生存期（单独或与化疗结合）。通过作用于肥大细胞和小Chemicalbook胶质细胞，因而抑制炎症过程的激活，马赛替尼能对与某些炎性、中枢神经系统疾病和这些疾病退变相关的症状有效。

作用机理

通过竞争性抑制ATP与突变的酪氨酸激酶受体结合，阻断酪氨酸激酶受体活化中心的磷酸化作用，从而抑制其活化，最终起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。

用途

马赛替尼是一种特异性的Ckit抑制剂，主要用于治疗因为Ckit突变（gain of function）引起的胃肠道间质瘤。但是因为其可以抑制肥大细胞的活性，现在也开始用于治疗哮喘，多发硬化症，以及mast cell leukimia。

体外研究

马赛替尼浓度≤500 nM时为ATP竞争性抑制剂。马赛替尼也有效抑制重组PDGFR和胞内激酶Lyn，及FGFR3。然而，Masitinib对ABL和c-Fms抑制效果很弱。马赛替尼作用于脱颗粒细胞因子产生，和骨髓肥大细胞迁移时，抑制效果比imatinib强很多。在表达人类野生型KIT的Ba/F3细胞中，马赛替尼抑制SCF(干细胞因子)诱导的细胞增殖，IC50为150 nM，而抑制IL-3刺激的增殖时，IC50值约>10 µM。在表达PDGFR-α的Ba/F3细胞中，马赛替尼抑制PDGF-BB刺Chemicalbook激的增殖和PDGFR-α酪氨酸磷酸化作用，IC50为300 nM。

马赛替尼作用于肥大细胞瘤细胞系和BMMC，也抑制刺激的人类KIT酪氨酸磷酸化。马赛替尼作用于Ba/F3细胞，抑制KIT获得的功能突变，包括V559D突变和Δ27鼠突变，IC50分别为3和5 nM。马赛替尼抑制肥大细胞瘤细胞系包括HMC-1α155和FMA3的细胞增殖，IC50分别为10和30 nM。马赛替尼作用于两种新型ISS细胞系，抑制细胞生长和PDGFR磷酸化作用，说明马赛替尼抑制原代和转移ISS细胞系，且在ISS的临床处理上有帮助。

体内研究

30 mg/kg马赛替尼作用于表达Δ27的Ba/F3移植瘤模型，抑制肿瘤生长和提高培养基存活时间，对心脏和基因都没有毒性。每天口服12.5 mg/kg马赛替尼提高全部的TTP(随时间增长的肿瘤)。马赛替尼和gemcitabine联用抑制抗gemcitabine的细胞系MiaPaca2和Panc1增殖时，显示出协同作用。

临床数据举例

一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究中，研究人员纳入了懒惰或系统性肥大细胞增生症成人患者，年龄18~75岁。按照1:1，患者被随机分配至口服马赛替尼组（每日口服6 mg/kg，可能持续24个月以上）或相匹配的安慰剂组。主要终点是累积响应率（8~24周内从基线改善75%以上）至少有1个严重基线症状：瘙痒评分≥9，每周至少8次冲洗，汉米尔顿抑郁评定量表≥19，疲劳影响量表≥75。除因治疗无关性因素撤出研究的患者之外，其余所有接受治疗的患者均接受了治疗效果评估；所有经至少1个剂量治疗的患者接受了安全性分析。

结果显示，135例患者被随机分配至马赛替尼组（(n=71）或安慰剂组（n=64）。24周时，马赛替尼组的累积响应率为18.7%，而对照组为7.4%。马赛替尼组与安慰剂组中常见的严重不良反应为腹泻（[11%] vs [2%]）、皮疹（[6%] vs [4%]）和虚弱无力（[3%] vs 0），最常见的不良反应为腹泻（[4%] vs[2%]）和荨麻疹（[3%] vs 0），无危及生命的不良反应发生。该研究结果表明，对于严重的惰性或系统性肥大细胞增多症而言，马赛替尼是一种安全有效的治疗药物选择。