Brigatinib

释    义   n. 布加替尼

例    句   A simple and sensitive high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) method for simultaneous determination of brigatinib and brigatinib-analog in rat plasma and brain homogenate was developed and validated. 建立了一种简便、灵敏的高效液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）同时测定大鼠血浆和脑匀浆中布加替尼和布加替尼类似物的方法，并进行了验证。

概述

布加替尼，又叫布吉他滨，布格替尼，研发代号：AP26113，由日本武田制药的子公司Ariad研发，是一款酪氨酸激酶强效抑制剂。2017年，布加替尼获美国FDA加速批准上市，用于治疗在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的局部晚期或静态非小细胞肺癌的患者。布加替尼能抑制ALK以及ALK融合蛋白，从而抑制肿瘤的生长。在体外与体内试验中，布加替尼均彰显了良好的抑制效果。

布加替尼不仅对T790M双突变非小细胞肺癌具有一定功效，而且对C797S / T790M / del19三重突变细胞以及T790M / del19双突变细胞也有活性。因此，布加替尼很可能因为克服C797S突变耐药，而成为“第四代EGFR-TKI肺癌靶向药”，用于第三代靶向药奥希替尼耐药后的治疗。对于已发生中枢神经系统脑部转移的患者，服用色瑞替尼的患者45%有脑部病灶应答，艾乐替尼则64%患者有脑部病灶应答。而服用标准剂量的布加替尼脑部应答率高达67%，脑部病灶中位无进展生存时间PFS达到18.4个月。

原理

布加替尼克服ALK突变体导致的对克唑替尼的抗性，具有抗多种激酶（包括ALK、ROS1、胰岛素样生长因子-1受体、Flt-3）以及表面生长因子受体（EGFR）缺失和点突变的活性。布加替尼对ALK的抑制作用比克唑替尼高12倍，对ALK突变体有很高的抗性，故而可以用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。

适应症

适用于ALK阳性的非小细胞肺癌，临床中用于吃克唑替尼疾病进展或不耐受患者的治疗。布加替尼的另一靶点为EGFR，用于应对奥希替尼耐药后出现EGFR C797S突变。

用法用量

在前7天以90毫克的剂量口服，如果耐受，没有严重的副作用，7天后剂量增加到180毫克，每天一次。如果不能耐受每天90毫克的布加替尼，可减量至60毫克，若还是无法耐受，应停药。布加替尼应在每天的同一时间整片吞服，不要压碎和咀嚼，与食物同服或不同服都是可以的。

副作用

布加替尼的常见副作用包括：恶心，腹泻，疲劳，咳嗽，头痛，呕吐，便秘等。

药代动力学

90 mg剂量布加替尼的峰值浓度(Cmax)的几何平均值(CV%)为552 ng/mL(65%)，180 mg剂量的峰值浓度(Cmax)为1452 ng/mL(60%)，浓度-时间曲线(AUC0-Tau)下对应面积分别为8165 ng∙h/mL(57%)和20276 ng∙h/mL(56%)。

单次口服30-240mg布加替尼后，达到中位峰值浓度的时间(Tmax)范围为1-4小时。与隔夜禁食后的Cmax和AUC相比，健康受试者在高脂餐后(约920卡路里，58克碳水化合物，59克脂肪和40克蛋白质)服用布加替尼后Cmax降低了13%，但对AUC没有影响。

代谢

布加替尼在体外主要由CYP2C8和CYP3A4代谢，n-去甲基化和半胱氨酸结合是两种主要的代谢途径。给受试者口服180 mg的布加替尼（经放射性核素标记）后，未改变的布加替尼(92%)及其主要代谢物AP26123(3.5%)是主要的循环放射性成分，其代谢产物AP26123在体外抑制ALK的能力低于布加替尼。

排泄

对受试者给予180 mg放射性标记的布加替尼后，65%的给药剂量在粪便中回收，25%的给药剂量在尿液中回收。

临床数据

共入组104名之前接受过至少两种ALK抑制剂（包括克唑替尼）治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者。所有患者前7天每天接受90 mg布加替尼，之后每天接受布加替尼180 mg，直到病情进展或出现不可接受的毒性反应或病人决定终止试验。本次试验入组患者104名，可评估患者91名。本次试验主要观察终点为无进展生存期（PFS），次要观察终点为客观反应率（ORR）、总生存期（OS）、疾病缓解率（DCR）和治疗持续时间。试验结果表明，104名患者的ORR为44.2%，25%的患者疾病稳定，疾病缓解率为69.2%，脑部疾病缓解率为64.4%。可评估的91例患者的ORR为50%，28.2%的患者疾病稳定，疾病缓解率为78.2%，中位治疗持续时间为6.7个月，脑部疾病缓解率为73.6%。这项研究证实了布加替尼对经治的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的疗效。