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Brigatinib

肿瘤

关键词肿瘤 药物 肺癌

词汇介绍

拓展阅读

解析

Brigatinib

释    义   n. 布加替尼

例    句   A simple and sensitive high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) method for simultaneous determination of brigatinib and brigatinib-analog in rat plasma and brain homogenate was developed and validated. 建立了一种简便、灵敏的高效液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)同时测定大鼠血浆和脑匀浆中布加替尼和布加替尼类似物的方法,并进行了验证。

概述

概述


布加替尼,又叫布吉他滨,布格替尼,研发代号:AP26113,由日本武田制药的子公司Ariad研发,是一款酪氨酸激酶强效抑制剂2017年,布加替尼获美国FDA加速批准上市,用于治疗在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的局部晚期或静态非小细胞肺癌的患者。布加替尼能抑制ALK以及ALK融合蛋白,从而抑制肿瘤的生长。在体外与体内试验中,布加替尼均彰显了良好的抑制效果。


布加替尼不仅对T790M双突变非小细胞肺癌具有一定功效,而且对C797S / T790M / del19三重突变细胞以及T790M / del19双突变细胞也有活性。因此,布加替尼很可能因为克服C797S突变耐药,而成为第四代EGFR-TKI肺癌靶向药,用于第三代靶向药奥希替尼耐药后的治疗。对于已发生中枢神经系统脑部转移的患者,服用色瑞替尼的患者45%有脑部病灶应答,艾乐替尼则64%患者有脑部病灶应答。而服用标准剂量的布加替尼脑部应答率高达67%,脑部病灶中位无进展生存时间PFS达到18.4个月。


原理


布加替尼克服ALK突变体导致的对克唑替尼的抗性,具有抗多种激酶(包括ALKROS1、胰岛素样生长因子-1受体、Flt-3)以及表面生长因子受体(EGFR)缺失和点突变的活性。布加替尼对ALK的抑制作用比克唑替尼高12,对ALK突变体有很高的抗性,故而可以用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。


适应症


适用于ALK阳性的非小细胞肺癌,临床中用于吃克唑替尼疾病进展或不耐受患者的治疗。布加替尼的另一靶点为EGFR,用于应对奥希替尼耐药后出现EGFR C797S突变。


用法用量


7天以90毫克的剂量口服,如果耐受,没有严重的副作用,7天后剂量增加到180毫克,每天一次。如果不能耐受每天90毫克的布加替尼,可减量至60毫克,若还是无法耐受,应停药。布加替尼应在每天的同一时间整片吞服,不要压碎和咀嚼,与食物同服或不同服都是可以的。


副作用


布加替尼的常见副作用包括:恶心,腹泻,疲劳,咳嗽,头痛,呕吐,便秘等。


药代动力学


90 mg剂量布加替尼的峰值浓度(Cmax)的几何平均值(CV%)552 ng/mL(65%)180 mg剂量的峰值浓度(Cmax)1452 ng/mL(60%),浓度-时间曲线(AUC0-Tau)下对应面积分别为8165 ng∙h/mL(57%)20276 ng∙h/mL(56%)


单次口服30-240mg布加替尼后,达到中位峰值浓度的时间(Tmax)范围为1-4小时。与隔夜禁食后的CmaxAUC相比,健康受试者在高脂餐后(920卡路里,58克碳水化合物,59克脂肪和40克蛋白质)服用布加替尼后Cmax降低了13%,但对AUC没有影响。


代谢


布加替尼在体外主要由CYP2C8CYP3A4代谢,n-去甲基化和半胱氨酸结合是两种主要的代谢途径。给受试者口服180 mg的布加替尼(经放射性核素标记)后,未改变的布加替尼(92%)及其主要代谢物AP26123(3.5%)是主要的循环放射性成分,其代谢产物AP26123在体外抑制ALK的能力低于布加替尼。


排泄


对受试者给予180 mg放射性标记的布加替尼后,65%的给药剂量在粪便中回收,25%的给药剂量在尿液中回收。


临床数据


共入组104名之前接受过至少两种ALK抑制剂(包括克唑替尼)治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者。所有患者前7天每天接受90 mg布加替尼,之后每天接受布加替尼180 mg,直到病情进展或出现不可接受的毒性反应或病人决定终止试验。本次试验入组患者104名,可评估患者91名。本次试验主要观察终点为无进展生存期(PFS),次要观察终点为客观反应率(ORR)、总生存期(OS)、疾病缓解率(DCR)和治疗持续时间。试验结果表明,104名患者的ORR44.2%25%的患者疾病稳定,疾病缓解率为69.2%,脑部疾病缓解率为64.4%。可评估的91例患者的ORR50%28.2%的患者疾病稳定,疾病缓解率为78.2%,中位治疗持续时间为6.7个月,脑部疾病缓解率为73.6%。这项研究证实了布加替尼对经治的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的疗效。

Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer复制标题

吉美替尼与克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的比较

发表时间:2018-11-22

影响指数:70.7

作者: D.R. Camidge

期刊:N. Engl. J. Med.

RESULTS: A total of 275 patients underwent randomization; 137 were assigned to brigatinib and 138 to crizotinib. At the first interim analysis (99 events), the median follow-up was 11.0 months in the brigatinib group and 9.3 months in the crizotinib group. The rate of progression-free survival was higher with brigatinib than with crizotinib (estimated 12-month progression-free survival, 67% [95% confidence interval {CI}, 56 to 75] vs. 43% [95% CI, 32 to 53]; hazard ratio for disease progression or death, 0.49 [95% CI, 0.33 to 0.74]; P<0.001 by the log-rank test). The confirmed objective response rate was 71% (95% CI, 62 to 78) with brigatinib and 60% (95% CI, 51 to 68) with crizotinib; the confirmed rate of intracranial response among patients with measurable lesions was 78% (95% CI, 52 to 94) and 29% (95% CI, 11 to 52), respectively. No new safety concerns were noted.

译文

结果:共有275例患者接受了随机分组,其中137例分配给布里卡廷,138例分配给克里佐替尼。在第一次中期分析(99个事件)中,brigatinib组的中位随访时间为11.0个月,crizotinib组为9.3个月。brigatinib组无进展生存率高于crizotinib组(估计12个月无进展生存率,67%[95%可信区间{CI},56-75]vs.43%[95%可信区间,32-53];疾病进展或死亡的危险比,0.49[95%可信区间,0.33-0.74];对数秩检验P<0.001)。brigatinib和crizotinib的客观确诊率分别为71%(95%CI,62~78)和60%(95%CI,51~68);可测量病变患者的颅内确诊率分别为78%(95%CI,52~94)和29%(95%CI,11~52)。没有发现新的安全问题。 结论:在ALK阳性的NSCLC患者中,以前没有接受过ALK抑制剂的患者中,接受brigatinib治疗的患者的无进展生存期明显长于接受crizotinib治疗的患者。(由Ariad Pharmaceuticals资助;ALTA-1L ClinicalTrials.gov编号,NCT 0273750)。

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