immunosuppressive  英  /,ɪmjʊnəʊsə'presɪv; ɪ,mjuːnəʊ-/  美  /,ɪmjənosə'prɛsɪv/

释    义   n. 免疫抑制的药；

               adj. 免疫抑制力的

例    句   This finding may help identify other transplant recipients who could safely reduce or end use of immunosuppressive therapy.这个发现可能有助于确定能安全地减少或停止使用免疫抑制疗法的其他移植受者。

phase  英  /feɪz/  美  /feɪz/  

释    义   n. 月相；时期，阶段；

               vt. 分阶段进行；使定相

例    句   The investigation has entered a new phase.调查已进入新阶段。

sepsis  英  /ˈsepsɪs/  美  /ˈsepsɪs/  

释    义   n. 败血症，[医] 脓毒病；腐败作用

例    句   Treatment should be discontinued for serious infection or sepsis.出现严重感染或脓毒症应该中断治疗。

概述

脓毒症是指机体为应对严重的、危及生命的感染而产生的炎症反应。脓毒症是ICU病人的头号死因，仅就美国而言，每年大约有25万人死于脓毒症。临床对脓毒症的治疗大多针对起始阶段的过度炎症反应。随着治疗手段的不断提高，患者往往可以度过炎症反应期而进入免疫抑制期。在此期患者固有免疫细胞和适应性免疫细胞均会受到不同程度的破坏，导致免疫细胞的功能紊乱。

病理机制

1.脓毒症状态下宿主的免疫反应变化

脓毒症患者早期可表现为全身系统性的炎症反应，后期则发展为严重的免疫功能抑制状态。新近的研究结果倾向于，引起脓毒症患者发病甚至死亡的主要因素并不是炎症反应本身，而是机体发生严重的免疫抑制状态。支持这一观点的证据包括：（1）脓毒症发生时，患者外周血中单核细胞所分泌的促炎细胞因子的数量明显下降。（2）许多脓毒症患者死亡前存在机会性感染，而存在机会性感染正是机体免疫缺陷的又一证据。（3）许多针对脓毒症炎症反应环节进行干预的研究表明，抗炎治疗不能明显改善预后。这是因为抗炎治疗只能针对器官或组织的局部感染灶，而不能改变机体的免疫抑制状态，对整个脓毒症机体并无太多的益处。

2.脓毒症状态下机体免疫细胞的凋亡现象

由于免疫抑制作用的存在，脓毒症患者机体各器官中免疫细胞数量大幅降低，这些免疫细胞包括CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、B细胞、滤泡状树突细胞和指状树突细胞）。免疫细胞凋亡可发生在各个年龄段的脓毒症患者，并可涉及多个淋巴组织，如脾脏、胸腺、淋巴结以及肠道相关淋巴组织等。肠道上皮细胞发生凋亡后，淋巴细胞固有层受到损伤，直接导致了肠道细菌移位的发生，从而促进了系统性炎症反应及二重感染的发生。由脓毒症引发的免疫细胞凋亡涉及死亡受体信号通路和线粒体介导信号通路等多个途径，很难针对单一信号通路位点对脓毒症的免疫细胞凋亡进行干预和治疗。脓毒症诱导的细胞凋亡是从多角度影响机体的免疫功能。

对机体免疫细胞的影响

1.中性粒细胞和MDSCs

中性粒细胞在脓毒症早期阻止病原体入侵的过程中起至关重要的作用。正常情况下，中性粒细胞从由骨髓中释放出来到自身发生凋亡只需24h，但在脓毒症时，中性粒细胞的寿命明显延长。脓毒症时，未成熟的中性粒细胞大量从骨髓释放，并延迟凋亡。所以，脓毒症时机体外周血中性粒细胞的数量明显增加。在脓毒症的个体中，免疫抑制性中性粒细胞亚群是与MDSCs平行出现的，MDSCs可以抑制T细胞的增殖并且抑制T细胞分泌γ-干扰素（IFN-γ）和IL-2，从而全面抑制T细胞的功能。MDSCs在脓毒症的不同时期，可以分别增强或减弱机体的炎症反应强度。由于MDSCs在细胞形态方面变化多样，目前对脓毒症机体中MDSCs水平的检测缺乏统一的标准，还无法详细评价MDSCs在脓毒症病程中的具体变化情况。

2.树突状细胞

在脓毒症状态下易受到攻击的免疫细胞还包括树突状细胞（dendritic cell，DCs）。首先，与正常人相比，脓毒症患者外周血和脾脏中DCs的数量均明显减少，且DCs数量的减少程度常常与院内感染及死亡的发生密切相关。其次，脓毒症时DCs的功能也发生了相应的变化，其细胞表面HLA-DR的表达明显下降，同时伴随IL-10的分泌增加。再者，单核细胞来源的DCs还具有抑制正常T细胞功能和促进TReg细胞增殖的作用。动物实验表明，脓毒症可以引起DCs凋亡和功能紊乱，如果上述过程被抑制，则可以明显增加脓毒症个体的生存率。

3.单核细胞和巨噬细胞

当内毒素、细菌菌体成分等TLR激动剂作用于机体后，可以明显抑制单核细胞释放炎症因子的能力。脓毒症患者的单核细胞还表现出分泌肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、IL-1α、IL-6和IL-1等促炎因子的能力下降，而分泌IL-1受体拮抗剂（interleukin-1 receptor antagonist，IL-1RA）和IL-10等抗炎因子的能力增强。HLA-DR的表达量降低是脓毒症状态下单核细胞功能受损的重要标志之一，并且是预测脓毒症患者发生院内感染和死亡的独立危险因素。这也表明，单核细胞的功能紊乱与脓毒症患者的不良预后密切相关。

4.自然杀伤细胞

脓毒症患者外周血中两个主要自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）细胞亚群（CD56Hi和CD56Low）均发生变化，其数量明显减少，且减少程度与死亡率密切相关。NK细胞在抗病毒方面具有非常重要的地位，脓毒症状态下，NK细胞功能失调可显著增加患者病毒感染和二重感染的几率。